南京医科大学附属南京医院 南京市第一医院肿瘤科 魏晓为
近年来，随着分子医学发展和靶向药物不断研发，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗进入到个体化分子靶向为主的精准医学时代。其中针对间变性淋巴瘤激酶（ALK）这一靶点，ALK抑制剂也相应展开研发。其中，2011年美国食品与药物管理局（FDA）批准了第一代ALK 抑制剂克唑替尼用于治疗局部晚期或转移性ALK 阳性的NSCLC患者，并于2013年获得我国食品与药品监督管理总局（CFDA）的批准。现邀请南京医科大学附属南京医院、南京市第一医院肿瘤科魏晓为副主任医师分享一例ALK阳性NSCLC诊疗病例如下，进一步明确ALK阳性患者治疗策略的制定与优化，以期更好地服务于临床实践。
病例详情介绍
病史简介
患者中年男性，37岁，因“咳嗽3月余，痰中带血1周”入院。为刺激性咳嗽，逐渐加重，痰少，无发热，近一周痰中出现血丝。患者病程中饮食尚可，二便正常，近期体重减轻3公斤。
既往史
吸烟史10余年，每天1包，已戒半月余。有饮酒史。
疗前评估
就诊外院CT示：左肺占位，恶性肿瘤待排。
入院后查体
全身浅表淋巴结阴性，左肺呼吸音低，左肺浊音界上抬，胸椎叩击痛。
实验室检查
癌胚抗原55.17 ng/ml，非小细胞肺癌相关抗原7.91 ng/ml，神经特异性烯醇化酶24.02 ng/ml，均明显升高。
影像学检查
本院胸部CT示：左肺门及舌段类团块伴舌段不张；左侧胸膜腔积液，纵膈多发肿大淋巴结，不排除转移；左侧部分肋骨及胸椎椎体多发骨质破坏。
确定诊断相关检查
肺部病灶行CT引导下穿刺活检，病理示：“左肺”腺癌，腺泡状结构为主。免疫组化为TTF-1（3+），P40（-），CK5/6（-），PD-L1（1+），ALK（d5f3）（IHC-ventana）（2+），ALK（IHC-negative）（-）。
骨扫描（ECT）示：左侧第4后肋、T9、T11骨病变，肿瘤骨转移可能性大。头颅核磁共振（MRI）检查未见肿瘤转移征象。
入院诊断
1、左肺腺癌Ⅳ期，纵隔淋巴结、骨转移，卡氏体能状态评分（KPS）80分；2、恶性胸腔积液。
方案制定
基因检测结果
EGFR阴性，ALK阳性，肉瘤致癌因子（ROS）1阴性。
一线靶向治疗
根据基因检测结果，给予克唑替尼（250 mg，口服，2次/日）靶向治疗。
疗效评价
治疗1个月后的疗效评价中，胸部CT显示，左侧胸腔积液明显改善；纵膈淋巴结明显缩小。
治疗2个月后的疗效评价中，胸部CT显示，左侧胸腔积液基本消退；纵膈淋巴结基本退缩；肺门病灶基本退缩、肺复张。
图1 患者治疗期间胸腔积液变化情况
图2 患者治疗期间纵膈淋巴结变化情况
图3 患者治疗期间肺门病灶变化情况
在疗效评价中，患者接受克唑替尼治疗1个月后，癌胚抗原30.6 ng/ml，非小细胞肺癌相关抗原6.17 ng/ml，神经特异性烯醇化酶18.34 ng/ml，均较治疗前得到降低。
不良事件
治疗期间出现Ⅱ度肝功能损伤、Ⅱ度腹泻、Ⅰ度恶心，均经相应的对症治疗后得以改善；Ⅰ度疲劳情况持续存在。
体会与思考·检测、治疗双管齐下，在患者治疗策略制定中发挥重要作用
分子靶向治疗是晚期非鳞NSCLC的一线治疗方案
肿瘤诊疗已经迈入精准治疗时代，其中肺癌领域靶向药物的问世为肺癌诊疗带来很多突破性的进展。近年靶向治疗在晚期肺癌中的作用愈发得以肯定。2018年新版美国国家综合癌症网络（NCCN）指南中，分子靶向治疗是具有基因突变的Ⅳ期肺腺癌患者的首选治疗策略。
随着近年来靶向治疗的长足发展，开启了晚期NSCLC 的精准治疗时代，具有基因突变的晚期NSCLC 患者生存得以不断延长。由此，为了使肺癌患者治疗获益最大化，在疾病得到活检确认后，应同时明确患者的基因突变情况，从而明确患者突变情况，精准地选择治疗方案，实现对NSCLC的精准化管理。
本次分享的病例中，患者就诊后通过活检确诊，同时基因检测提示具有ALK突变阳性，通过给予克唑替尼治疗，获得了显著的疾病缓解，体现出肺癌精准治疗的精髓。
当前，靶向药物的合理应用均基于基因突变结果，由此需要临床同道们进一步提高对病理活检和基因检测的重视程度，有效地指导临床对患者进行更加精准有效的治疗。
克唑替尼在ALK 阳性NSCLC患者中疗效显著、安全性良好
克唑替尼是第一代的口服ALK抑制剂。
PROFILE1007 研究是第一项在ALK 阳性NSCLC 患者中比较克唑替尼与二线标准化疗的随机Ⅲ期临床研究。结果显示，与单药化疗相比，克唑替尼可显著延长经治ALK 突变阳性患者的无进展生存期（PFS，7.7个月对3.0 个月，风险比为0.49，P＜0.001），并提高患者客观缓解率（ORR，65.3% 对19.5% ，P＜0.001）。研究支持克唑替尼作为经治的ALK突变阳性晚期NSCLC 患者的标准治疗方案选择。
本例患者接受克唑替尼治疗后，肺部病灶、肺门纵膈淋巴结都显著退缩，胸腔积液也基本消退，均显示出药物起到明确的治疗疗效。
长期使用克唑替尼的不良反应控制值得进一步研究探讨
克唑替尼这类靶向药物与化疗药物的毒性谱不同，一般出现的不良反应耐受性高。本例患者在治疗期间出现Ⅱ度肝功能损伤、Ⅱ度腹泻、Ⅰ度恶心的情况，对症治疗后缓解，即便Ⅰ度疲劳情况持续存在，也未对治疗的持续性产生影响，这些对晚期肺癌患者的依从性提高起到重要作用。
